اسماعیل هنیه در سال ۱۹۶۲ میلادی در اردوگاه پناهندگان الشاطی در غرب شهر غزه به دنیا آمد. والدین او در جریان جنگ ۱۹۴۸ اعراب و اسراییل از خانه خود در نزدیک شهری که حالا در اسراییل «اشکلون» نامیده میشود، فرار کرده بود، وی سپس در دانشگاه اسلامی غزه به تحصیل ادبیات عربی پرداخت در سال ۱۹۸۷ فارغ التحصیل شد ، و از همان جا وارد فعالیتهای سیاسی جریانهای اسلامی شد.
اسماعیل هنیه در شانزده سالگی با دختر کاکایش آمال هنیه ازدواج کرد و آنها صاحب ۱۳ فرزند که هشت پسر و پنج دختر، شدند، از جمله پسران او حازم امیر و محمد در جریان حملههای اسراییل در غزه کشته شدهاند.
او در سال ۱۹۸۷، همزمان با اعتراضهای فلسطینیان موسوم به «انتفاضه» فارغالتحصیل شد و در همان ایام به دلیل اشتراک در اعتراضها مدت کوتاهی توسط اسراییل بازداشت شد. در سال ۱۹۸۸، با ظهور حماس به مثابه یک «جنبش مقاومت» در غزه، او دوباره دستگیر و به مدت شش ماه زندانی شد.
در سال ۱۹۹۷ پس از آزاد شدن احمد یاسین بنیانگذار حماس از زندان، هنیه به عنوان رییس دفتر او گماشته شد که رابطه نزدیک بین این دو، هنیه را به جایگاه بالاتری در این گروه ارتقا داد و او نماینده حماس در تشکیلات خودگردان فلسطینی شد.
در سپتامبر ۲۰۰۳، هنیه و احمد یاسین در یک حمله هوایی اسراییل به یک ساختمان مسکونی در شهر غزه به طور جزیی زخمی شدند.
در سال ۲۰۰۶ با وجود اینکه محمود زهار مسنترین رهبر ارشد حماس در آن زمان محسوب میشد، هنیه رهبری کارزار انتخاباتی حماس برای انتخابات ۲۵ جولای را بر عهده گرفت.
پس از برنده شدن نامزدهای حماس در انتخابات، محمود عباس رییس دولت خودگردان فلسطینی از حماس خواست تا دولت جدید تشکیل دهد. اما هفتهها مذاکره برای تشکیل ایتلاف با گروه فلسطینی فتح و دیگر جناحهای فلسطینی شکست خورد و هنیه مجبور شد دولتی عمدتن متشکل از نیروهای نزدیک به خود و چند تکنوکرات را تشکیل دهد.
اسماعیل هنیه در سال ۲۰۱۷ به حیث رییس دفتر سیاسی حماس انتخاب و جانشین خالد مشعل شد، اما نام او سال ۲۰۰۶ پس از پیروزی غیرمنتظره حماس در انتخابات پارلمانی و زمانی که به نخستوزیری دولت تشکیلات خودگردان فلسطینی رسید، در رسانهها مطرح بود.
در سال ۲۰۱۸، ایالات متحده آمریکا اسماعیل هنیه رهبر سیاسی جنبش اسلامی فلسطینی یا حماس را به مثابه هراسافگن طبقهبندی کرد و تحریمهایی برضد او اعمال نمود.
وزارت امور خارجه امریکا در بیانیهای نوشت: «هنیه ارتباط نزدیکی با شاخه نظامی حماس دارد و حامی مبارزه مسلحانه، از جمله علیه غیرنظامیان بوده است». امریکا همینطور هنیه را متهم کرد که «در حملههای تروریستی بر ضد شهروندان اسراییلی دست داشته است.»
اسماعیل هنیه در مبارزهها برضد اسراییل نقش برجسته داشته که تمام خانوادهاش در جریان جنگ در میان مردم فلسطین بوده و با وجود داشتن امکانات، از فلسطین به کشورهای آرام نرفتهاند.
او در واکنش به کشته شدن بیش از ۶۰ تن از اعضای خانوادهاش در یک بیانیه مطبوعاتی گفت:«خون فرزندان و نوههای شهیدم رنگینتر از خون دیگر مردم فلسطین نیست.» و افزود که خدا را «برای این افتخار» شکر میکند و افزود که «اگر دشمن فکر کند که با کشتن فرزندانم، موضع من نسبت به موضوع آتشبس تغییر میکند، گرفتار توهم شده است.»
اسماعیل هنیه یک سیاستمدار فلسطینی و رییس دفتر سیاسی حماس بود که به منظور اشتراک کردن در مراسم سوگند مسعود پزشکیان رییس جمهور ایران، به آن کشور رفته بود؛ اما رسانههای ایران و حماس بامداد چهارشنبه ۳۰ جولای ۲۰۲۴ خبر دادند که او در محل سکونت خود در تهران کشته شده است، حماس اسراییل را مسبب این حمله معرفی کردهاست.